Музей заснований 1945 року як Народний музей Закарпатської України, від 1946 року прибрав сучасну назву — Закарпатський краєзнавчий музей. Основу його зібрки склали колекції Ужгородського земського музею (заснований 1929 року) та інших музейних осередків краю. Від 1947 року Закарпатський краєзнавчий музей розміщується в Ужгородському замку — пам'ятці архітектури ХІІІ — XVIII століть. Починаючи з 1950 року до складу закладу ввійшов Мукачівський музей ім. т.Легоцького.

Вже за незалежності України Закарпатському краєзнавчому музею було надано державний статус — відповідно до Постанови КМУ від 2 лютого 2000 року № 209 заклад віднесено до переліку музеїв, в яких зберігаються музейні колекції та музейні предмети, що є державною власністю і належать до державної частини Музейного фонду України, цією ж постановою затверджено структуру закладу: Закарпатський краєзнавчий музей

Фонди

У фондах закладу зберігається близько 120 тис. пам'яток.

Історичний фонд

Серед них — цінні археологічна збірка, зокрема одна з найбільших в Україні колекцій бронзових виробів переважно ХІІІ–ХІІІ ст.ст. до н. е. (бл. 3 тис. одиниць), пам'ятки нумізматики (бл. 12 тис. одиниць), холодна й вогнепальна зброя XIV — поч. ХХ ст.ст., рідкісні рукописи XIV–XVІІ ст.ст. («Мукачівський псалтир» XIV ст., «Королівське Євангеліє» 1401 року та ін.), слов'янські стародруки XVІ–XVІІ ст.ст., унікальні колекції народних музичних інструментів, одягу й вишивок Закарпатської України, історичні документи тощо.Також тут зберігаються історичні пам'ятки переломних в історії краю 1918-1919,1938-1939,1944-1945,1989-1991 та наступних років.

Природничий фонд

Чимало вартісних експонатів у фондах та експозиціях природознавчого характеру.Це,зокрема,скам'янілий скелет риби-тунця,вік якої становить 46млн.років,скам'янілі залишки морських їжаків,молюсків,кістки та зуби мамонта,печерного ведмедя,гігантського оленя,зубра,одна з найбільших в Україні колекція чучел птахів та звірів,чисельні колекції гербаріїв і т.д. У науковій бібліотеці музею знаходиться близько 20 тисяч томів цінної краєзнавчої літератури,більша половина яких-видання дорадянського періоду.